Stellungnahme des Deutschen Diabetiker Bundes e. V. zum Vorbericht „zu
der Nutzenbewertung langwirksame Insulinanaloga bei Diabetes mellitus
Typ 1“
Auftrag des IQWiG Nr. A05-01
Sehr geehrter Herr Prof. Sawicki,
Mit großem Interesse haben wir den Vorbericht zu der Nutzenbewertung
langwirksame Insulinanaloga bei Diabetes mellitus Typ1, Auftrag Nr. A05-01
gelesen.
Wir nehmen hierzu wir folgt Stellung:
1. Vorbemerkungen
Wieder, wie auch in anderen Bewertungen des IQWiG, wird ein Fehlen des Nutzens festgestellt. Um zu diesem Urteil zu kommen, werden eine Reihe von Befunden aus Studien nicht in der Bewertung eingeschlossen, die durchaus positive Effekte der langwirksamen Insulinanaloga nachweisen.
Ganz besonders fragwürdig erscheint uns – wie Anderen – das Kriterium der Länge der Studie. Prospektiv randomisierte Studien, die über einen kürzeren Zeitraum als dem vom IQWiG festgelegten (nämlich 24 Wochen) einen Effekt der unterschiedlichen Insuline untersuchen. Sie sollten ebenfalls mit berücksichtigt werden. Eine wahre Begründung, warum dies nicht geschieht, fehlt. Auch die Länge 24 Wochen ist willkürlich. Warum nicht erst Studien über 1 Jahr oder 2 oder 3 Jahre anerkennen? Dann wäre unter Umständen die Situation noch klarer: Es gibt nur so wenig Studien, dass die Aussage: Es gibt keinen Hinweis auf einen Nutzen, offensichtlich keine Basis hat. Das würde auch dem entferntesten Betrachter dieses Vorganges klar machen, dass durch Festlegung der zeitlichen Begrenzung ein Fehler für die Beurteilbarkeit erzeugt wird.
Zu den Kriterien, eine Studie abzulehnen, gehört bei Ihnen auch,
dass in einer Studie eine Präparation eines Medikamentes gewählt
wird, die in Deutschland nicht zugelassen ist.
Wir halten diese Begründung, Studien aus der Nutzenbewertung auszuschließen,
für falsch. Für die Erkenntnis, ob ein Medikament Nutzen hat
oder nicht, ist es unerheblich, ob die Zulassung in der Form in Deutschland
existiert. Natürlich ist es nachvollziehbar, dass der Gemeinsame
Bundesausschuss danach fragt, da seine Entscheidung sich allein auf zugelassene
Medikamente beziehen kann. Für die Erkenntnis eines Nutzens aber – einmal
abgesehen, dass sich Zulassungen ändern – ist es unerheblich,
in welcher Form das Medikament angewendet wird. Im Gegenteil, vielleicht
ergibt sich aus den Untersuchungen des IQWiG sogar die Möglichkeit,
die Zulassung einer weiteren Formulierung zu veranlassen. Es ist die
Realität, die zählt, und nicht ein eingeschränktes Betrachten
nach bürokratischen Regeln. Schließlich folgt die Krankheit
auch keinen bürokratischen Regeln.
2. Wiederholung
Zu 4.1.4 möchten wir Sie noch einmal an unsere Bewertung erinnern:
Es gehört zu dem erstaunlichen Phänomen, dass das IQWiG an einer in sich unlogischen Formulierung festhält. Diese hält das IQWiG fest, obwohl wir seit langem daraufhin weisen, dass die Gedankenfolge, dass nämlich die Fragestellung in prospektiv randomisierten Studien untersucht werden kann, und deswegen nur derartige Studien in die Bewertung eingeschlossen würden, falsch ist. Auch wenn man die Fragestellung in prospektiv randomisierten Studien untersuchen kann, könnte es erforderlich werden, andere Studien mit hinzuzuziehen. In der Tat wird es nach EBM erforderlich, wenn – wie es beim IQWiG in diabetologischen Fragen praktisch regelhaft geschieht – aus den RCTs keine Antwort abgeleitet werden kann.
3.) Anmerkungen im Einzelnen:
Es gibt in dem Vorbericht unserer Meinung nach verwirrende Darstellungen der Ergebnisse mit der Folge, dass der Nutzen der Präparate falsch dargestellt wird. Als Beispiel soll die Diskussion der Hypoglykämien dienen:
a. Zur Frage der verminderten Häufigkeit von Hypoglykämien unter Glargin:
Um den unserer Meinung nach suggestiven Charakter der Datendarstellung der Daten im Sinne eines Nicht-Nachweises zu demonstrieren, möchten wir auf die auf den Seiten 128 und 129 durchgeführte Präsentation der Untersuchung von schweren nächtlichen Hypoglykämien im Detail eingehen. Sie präsentieren Daten in der Abb. 16 Seite 129 von nur zwei Studien (3001,3004) der vorangegangenen Tabelle, aus der Sie sich nur die Zahl der betroffenen Patienten herausnehmen. Die Zahl über die Ereignisse lassen Sie unter den Tisch fallen, als gäbe es das Problem gar nicht. Dieses hätte nämlich eine Signifikanz in Ihrem Berechnungsverfahren ergeben. Die von einer dritten Studie (4010) bereits in der Publikation berechnete Inzidenz von Hypoglykämien auf Patientenjahre wird erwähnt, bleibt aber einfach unkommentiert und unberücksichtigt. So kommen Sie – fälschlicherweise – zu dem Schluss, es gäbe keinen Beleg für eine Verminderung der Häufigkeit von Hypoglykämien.
Das Gegenteil ist in den von Ihnen präsentierten Daten der Fall. Der letzte Satz auf Seite 135 ist falsch: Entgegen dem dort festgestellten Fehlen eines Beleges liegen die Ergebnisse von zwei Studien vor, die weniger nächtliche Hypoglykämien nachweisen. Das erfüllt sogar die in Ihrem Methodenpapier geforderte Definition von Beleg.
b. Zur Frage der Hypoglykämie Häufigkeit unter Detemir:
Ähnlich verdeckt erscheint das zur Vermeidung von nächtlichen Hypoglykämien günstige Ergebnis des Vergleichs Detemir mit NPH: Studie 1595. Diese Studie weist sehr viele Patienten auf und ist über 2 Jahre gelaufen, also eine relativ substanzielle Untersuchung. Sie gestehen den Ergebnissen zu, dass Detemir zwar signifikant die Inzidenz der Hypoglykämien senkt (S.133), aber trotzdem heißt es auf Seite 137 in der Bewertung nur: Es liegt ein Hinweis, und kein Beleg vor.
Ähnlich unzulässig ist die Zusammenfassung der Bewertung von nicht schweren Hypoglykämien auf den Seiten 152 und 153.
Wir von Seiten des Deutschen Diabetiker Bundes halten es für unerträglich, dass Sie die Daten so präsentieren, dass ein gutwilliges, aber mit den Feinheiten Ihres Vorgehens nicht vertrautes Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses kaum in der Lage sein dürfte, diese Umdrehung der Ergebnisse zu durchschauen.
Wir fordern Sie auf, die Unsicherheit und Subjektivität, die in Ihrer Betrachtungsweise liegt, auch zu benennen, und dem Gemeinsamen Bundesausschuss damit eine substantielle Entscheidung über diese Präparate zu ermöglichen.
c. Behandlungszufriedenheit
In der Behandlungszufriedenheit wird in Studien für beide Präparate
ein signifikanter Unterschied zugunsten der Analoga gefunden. Sie führen
weitere statistische Analysen durch, insbesondere Metaanalysen (mit zwei
Studien, das geht unserer Meinung nach gar nicht), die eine statistischen
Aufweichung der Ergebnisse nach sich ziehen. Wir halten dieses
Verfahren für unzulässig.
Sie dürfen auch ruhig Ihren eigenen Menschenverstand benutzen. Jedem,
der sich in der Diabetes Therapie auskennt, ist es auch ohne Studien
vorstellbar, dass ein Injektionsregime von Verzögerungsinsulin mit
fester Uhrzeit und weniger Injektionen, wie es für die Analoga sinnvoll
ist, einfacher und damit positiv für die Behandlungszufriedenheit
ist, als ein Regime, in dem man das Wirkprofil des Verzögerungsinsulins
berücksichtigen und mehrfach spritzen muss.
d. Karzinomförderung durch Gliargin, ein statistischer Artefakt.
Zum Problem Karzinomentstehung unter Glargin, das im Vorbericht auf Seite 281 thematisiert wird, möchten wir Ihnen von Seiten des Deutschen Diabetiker Bundes Folgendes zu bedenken geben:
Es sind inzwischen von Seiten der EMEA, der FDA, der Deutschen Diabetes Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO), sowie in den Zeitschriften Lancet (Pocock, Smeeth, Lancet Jul 17, 2009 epub ahaed print) und Diabetes Technology and Therapeutics (Garg et al.,vol 11, Nr. 8, 2009, 473) wissenschaftliche Analysen der von Ihnen zitierten Registerstudien vorgelegt, die völlig übereinstimmend zu dem Ergebnis kommen, dass es keinen Hinweis auf eine erhöhte Krebs-Inzidenz unter Glargin gibt. Insbesondere die aus Ihrem Hause stammende Studie soll statistische Fehler aufweisen, die zu den von Ihnen als Beleg vorgestellten Zahlen führen.
Die erste öffentliche (auf Ihrer Internet Seite) Auseinandersetzung Ihres Hauses mit Kritikern, in diesem Falle mit Prof. Ehninger, Präsident der DGHO, erscheint nicht hilfreich, da von Ihrer Seite nicht auf den eigentlichen Inhalt der Kritik, dass nämlich von Ihnen falsche statistische Verfahren angewendet seien, eingegangen wurde.
Wir von Seiten des Deutschen Diabetiker Bundes würden es außerordentlich begrüßen, wenn Sie diesen Punkt klären würden. Es wäre sehr hilfreich, wenn Sie entweder belegen würden, dass die praktisch von der gesamte Fachwelt vorgebrachte Kritik an Ihrer Auffassung falsch ist, oder aber sich zu dem wissenschaftlich ehrenvollen Schritt durchringen würden, den Fehler in Ihren Berechnungen anzuerkennen. Für viele Diabetiker wäre es hierbei natürlich eine Erleichterung, wenn von Seiten des IQWiG mit gleicher medialer Macht die Richtigstellung Ihres Irrtums vorgenommen würde, wie Sie Ihren Irrtum verbreitet haben. Die Diabetiker würden dann in Print und Fernsehen mit Erleichterung hören, was bis jetzt nur in Fachkreisen wahrzunehmen ist, dass die Einschätzung der Krebsförderung durch Gliargin ein Irrtum ist.
Mit freundlichen Grüßen
Prof. Dr. med. Hermann von Lilienfeld-Toal
Vorsitzender des
Wissenschaftlichen Beirates des DDB
